抗HBV-免疫诱导疗法的原理

    慢性HBV感染者的体内成熟期树突状细胞数量减少,且树突状细胞多处于不成熟状态,功能低下,从而不能有效地传递HBV感染的信息给下一级免疫细胞,激活初始型T细胞,激发机体的抗HBV免疫反应,是导致乙肝慢性化的主要因素.

    正常情况下,人的皮下分布着少量的未成熟树突状细胞(即朗格汉斯细胞),当受到抗原刺激时,他们对抗原进行摄取、加工、处理后,在向淋巴组织的T细胞区迁移时逐渐分化为成熟的树突状细胞,并激活初始T细胞,引起相应的免疫反应.

    GM-CSF(粒细胞巨噬细胞刺激因子)可促进未成熟树突状细胞向成熟细胞分化,增加树突状细胞表面MHC类分子的表达,增强其抗原提呈作用,从而增强机体免疫系统对外来抗原的细胞免疫及体液免疫应答.而卡介菌多糖核酸可以非特异性地增强树突状细胞对外来抗原的提呈作用.

    抗HBV-免疫诱导疗法就是通过皮下注射由促进树突状细胞成熟的细胞因子GM-CSF、HBV特异性抗原及免疫佐剂卡介菌多糖核酸组成的抗HBV-生物免疫诱导因子,来诱导皮下未成熟树突状细胞变成熟,以增强其提呈HBV抗原的作用,使其恢复传递HBV感染信息给下一级免疫细胞的功能,重新启动对HBV的免疫识别,打破免疫系统对HBV的免疫耐受,调动免疫系统来对抗HBV.达到抑制病毒复制,促进HBsAb和HBeAb的产生,促进HBeAg和HBsAg的血清学转换,比较后清除病毒.

    抗HBV-免疫诱导疗法的临床疗效

    抗HBV-免疫诱导疗法可以显著增强机体免疫系统针对HBsAg的体液免疫反应,抑制慢性HBV感染者的病毒复制,促进HBeAg的血清学转换;显著增加HBsAb水平,促进HBsAg的血清学转换,部分患者达到HBsAg的清除,获得彻底的治愈.研究报告(APASL 2015)如下:

    1.抗HBV-免疫诱导疗法联合替比夫定治疗HBeAg(+)慢性HBV感染者

    共101人,年龄17-46岁,中位年龄29岁,男68人,女33人.包括ALT正常的慢性HBV携带者50人,ALT≤2倍正常值的慢性乙肝患者21人,ALT>2倍正常值的慢性乙肝患者30人.抗HBV-生物免疫诱导因子皮下注射,每2周1次.替比夫定600mg口服,每天一次.治疗12、24和36周后的结果如下:

    即通过抗HBV-免疫诱导疗法联合核苷类抗病毒药物的治疗,"大三阳"转为"小三阳"的几率明显高于单纯核苷类抗病毒药物治疗,大约是单纯核苷类抗病毒药物治疗的2倍.

    2.抗HBV-免疫诱导疗法治疗HBeAg(-),慢性HBV感染者

    共56人,年龄21-56岁,中位年龄32岁,男33人,女23人.包括慢性乙肝患者12人,慢性hbv携带者14人,非活动性HBsAg携带者30人.抗HBV-生物免疫诱导因子皮下注射,每2周1次.对有病毒复制的慢性乙肝患者及慢性HBV携带者口服替比夫定600mg,每天一次.治疗12、24和35周后的结果如下.

    即通过抗HBV-免疫诱导疗法的治疗,"小三阳"有机会获得彻底治愈.

    抗HBV-免疫诱导疗法的临床应用方案

    于患者上臂三角肌处的皮下注射抗HBV-生物免疫诱导因子,每2周一次.每注射抗HBV-生物免疫诱导因子6次(12周),间隔两周后,复查HBV-DNA定量、乙肝两对半定量和肝功能指标,评估治疗效果.

    每12次治疗(24周)为一个疗程.根据患者对治疗的反应不同,通常需要连续多个疗程的治疗.

    对有病毒复制的慢性HBV感染者,应常规序贯或联合核苷类抗病毒药物治疗.也可以联合应用其他免疫治疗方法.

    抗HBV-免疫诱导疗法病例介绍

    病例1:谢某某,男,24岁,有慢性乙肝病史3年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"大三阳",即HBsAg、HBeAg及HBcAb三项阳性,HBV-DNA定量1.0×105copy/ml,ALT105U/L,诊断为"HBeAg阳性慢性乙肝(轻度)".在口服阿德福韦酯的同时,接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法6次后(12周)复查,结果为"小三阳",即HBsAg、HBeAb及HBcAb阳性.HBsAg由治疗前的301.97ng/ml降到92.09ng/ml,HBsAb由零升到1.32mIU/ml,HBeAg和HBV-DNA转阴,ALT降到49U/L.继续抗HNV-免疫诱导疗法6次后(24周)复查仍为"小三阳",HBsAg降到16.57ng/ml,HBsAb升到5.27mIU/ml,ALT恢复正常.

    病例2:钱某某,男,33岁,有慢性乙肝病史8年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"大二阳",即HBsAg及HBcAb两项阳性,HBV-DNA定量8.6×105copy/ml,ALT60U/L,诊断为"HBeAg阴性慢性乙肝(轻度)".在口服阿德福韦酯的同时,接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法6次后(12周)复查,结果为"小三阳",即HBsAg、HBeAb及HBcAb阳性,HBsAb由零升到8.55mIU/ml,HBV-DNA转阴,ALT降到49U/L.继续抗HBV-免疫诱导疗法6次后(24周)复查为HBsAg、HBsAb、HBeAb、及HBcAb阳性,HBsAb升到12.5mIU/ml,ALT恢复正常.

    案例3:刘某某,男,33岁,有慢性乙肝病史10余年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"大三阳",即HBsAg、HBeAg及HBcAb三项阳性,HBV-DNA定量1.0×107copy/ml,ALT81U/L,诊断为"HBeAg阳性慢性乙肝(轻度)".在口服阿德福韦酯的同时,接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法6次后(12周)复查,结果为HBsAg、HBsAb、HBeAg、及HBcAb阳性,HBV-DNA降到7.6×104copy/ml,ALT74U/L,HBsAb由8.16mIU/ml升到21.51mIU/ml.继续抗HBV-免疫诱导疗法6次后(24周)复查仍为HBsAg、HBsAb、HBeAg及HBcAb阳性,HBsAb升到49.65mIU/ml,HBV-DNA降到8.5×103copy/ml,ALT70U/L.

    案例4:宋某,男,29岁,有HBsAg阳性史5年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"小三阳",即HBsAg、HBeAb及HBcAb三项阳性,HBV-DNA阴性,ALT正常,诊断为"非活动性HBsAg携带者".接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法6次后(12周)复查,结果为HBsAg、HBsAb、HBeAb、及HBcAb阳性.HBsAg由治疗前的66.33ng/ml降到46.72ng/ml,HBsAb由6.99mIU/ml升到102.41mIU/ml,ALT正常.继续抗HBV-免疫诱导疗法6次后(24周)复查仍为HBsAg、HBsAb、HBeAb、及HBcAb阳性,HBsAg降到15.61ng/ml,HBsAb下降到45.74mIU/ml(仍为阳性),ALT正常.

    案例5:李某某,男,38岁,有HBsAg阳性史10余年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"大三阳",即HBsAg、HBeAg及HBcAb三项阳性,HBV-DNA定量2.7×103copy/ml,ALT值正常,诊断为"慢性HBV携带者".在口服阿德福韦酯的同时,接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法6次后(12周)复查,结果仍为"大三阳",ALTzhegnchang ,但HBV-DNA转阴,HBsAb由零升到9.36mIU/ml.继续抗HBV-免疫诱导疗法6次后(24周)复查为HBsAg、HBsAb、HBeAg及HBcAb阳性,HBsAb升到40.11mIU/ml,HBV-DNA阴性,ALT正常.

    案例6:许某某,男,28岁,发现HBsAg阳性半年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"小三阳",即HBsAg、HBeAb及HBcAb三项阳性,HBV-DNA阴性,ALT正常,诊断为"非活动性HBsAg携带者".接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法6次后(12周)复查,结果为HBeAb及HBcAb阳性,HBsAg和HBV-DNA阴性,ALT正常.

    案例7:徐某某,男,25岁,发现HBsAg阳性1年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"大三阳",即HBsAg、HBeAg及HBcAb三项阳性,HBV-DNA定量2.7×106copy/ml,ALT315U/L,诊断为"慢性乙肝".在口服替比夫定的同时,接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法6次后(12周)复查,结果为"小三阳",即HBsAg、HBeAb及HBcAb阳性,HBV-DNA阴性,ALT正常.

    案例8:王某,女,21岁,发现HBsAg阳性2年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"大三阳",即HBsAg、HBeAg及HBcAb三项阳性,HBV-DNA为9.78×107copy/ml,ALT129U/L,诊断为"慢性乙肝".在口服替比夫定的同时,接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法12次后转为"小三阳",即HBsAg、HBeAb及HBcAb三项阳性,HBV-DNA阴性,ALT正常.

    案例9:陆某某,男,39岁,发现HBsAg阳性5年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"大三阳",HBV-DNA为1.26×105copy/ml,ALT52U/L,诊断为"慢性乙肝".在口服拉米夫定的同时,接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法18次后转为"小三阳",HBV-DNA阴性,ALT未恢复正常,为53U/L.

    案例10:李某某,女,22岁,发现HBsAg阳性2年.在接受抗HBV-免疫诱导疗法前为乙肝"小三阳",即HBsAg、HBeAb及HBcAb三项阳性,HBV-DNA阴性,肝功能正常,诊断为"非活动性HBsAg携带者".接受两周一次的抗HBV-免疫诱导疗法18次后复查,结果为HBeAb及HBcAb阳性,HBsAg和HBV-DNA阴性,肝功能正常.